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格雷类抗血小板药物之氯吡格雷

点击数:41492012-07-28 10:13:34 来源: 武汉楷伦

百科名片

氯吡格雷的商品名为波立维,口服剂波立维为粉红色,圆形,双凸,刻痕薄膜包衣片,一面刻有75,另一面刻有1171,含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷,相当于75mg的氯吡格雷碱。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂,氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。

治疗机理

氯吡格雷(Clopidogrel)的化学结构与噻氯匹定相似,是一种噻吩并吡啶类的化合物,属于新一代的ADP受体拮抗剂。与噻氯匹定相比,氯吡格雷具有起效快、作用强、安全性和耐受性更佳的特点。1998年以波立维(Plavix)的商品名率先在美国上市,2001年8月在中国上市。目前已取代噻氯匹定。

氯吡格雷是通过其活性代谢物(SR26334)选择性与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP 受体不可逆地结合,从而阻止由ADP所介导的血小板聚集和颗粒物质的释放,并能抑制由ADP引起的纤维蛋白原与激活的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合。氯吡格雷的抗血小板作用呈剂量依赖性。

口服氯吡格雷吸收迅速,不受食物或抑酸剂的影响。吸收后主要在肝脏迅速代谢成活性产物SR26334。SR26334的达峰时间为1小时。>90%的氯吡格雷和SR26334与血浆蛋白(主要是白蛋白)呈可逆性结合。SR26334的药物浓度和有效药物浓度与氯吡格雷的剂量从50~150mg成比例增加,每日口服氯吡格雷75mg,抑制血小板的作用在3~7天达到稳态,平均抑制水平维持在40~60%。血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时,停药后一般在5天内血小板功能和出血实践逐渐回到基线。氯吡格雷及其代谢产物可经尿液和粪便排出,各占50%。

氯吡格雷的胃肠道不良反应明显低于阿司匹林,血液学不良反应与阿司匹林相似。

用药质疑

1,在AT9中的20项建议中

在临床应用中,医生经常将氯吡格雷与阿司匹林联合用于缺血性脑卒中的预防,并且两者的双联抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入术后(PCI)治疗的基石。于是法国赛诺菲公司于2007年11月将两者合并作为一种新的复合物向SFDA进行了申报。

注册品名:硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片,注册类别:化药1.5,该药2009年已批准临床,目前处于临床试验阶段。这也许是赛诺菲公司的重磅药物波立维专利到期后,大量仿制药冲击其市场后的一个较为有效的补救措施,国内药企是否会紧追其后,人们拭目以待。

然而,AT9中建议对于症状性PAD,进行二级预防,推荐应用阿司匹林75-00mg/d或者氯吡格雷75mg/d。(均为Grade 1A);我们不推荐阿司匹林和氯吡格雷联合应用(Grade 2B);不推荐抗血小板和华法林联合应用(Grade 1B);,

2,相关研究显示

质子泵抑制剂(PPIs)抑制细胞色素P450可能削弱氯吡格雷的有效性。美国、英国、丹麦研究人员用随时间变化的药物暴露调查法,研究PPI是否影响氯吡格雷和经皮冠状动脉介入(PCI)支架植入术后主要不良心血管事件(MACE)之间的关系。该研究得出结论为使用PPI未改变氯吡格雷保护作用,但其本身与MACE有关,特别是在PCI之前使用PPI的患者更是如此。

结果发现随访期间,使用氯吡格雷的患者中,91%的患者还至少使用了一种处方药,而使用PPI的患者中这一比例为21%。在这些患者中,15%发生了MACE。在PPI使用者中,使用氯吡格雷发生MACE与未使用氯吡格雷发生MACE校正危险比为0.57[95%可信区间(CI):0.44-0.74],在未使用PPI患者中,其比值为0.47(95%CI:0.42-0.53),二者的相互影响(也就是相对率增加)为1.2(95%CI:0.97-1.58)。未使用氯吡格雷的情况下,与未使用PPI的患者相比,PCI之前就使用PPI的患者MACE发病率上升25%。 [氯吡格雷使用者的校正HR=1.24(95%CI:0.97-1.58),未使用者的校正HR=1.26(95%CI:0.97–1.63)]

专利状况

波立维(Plavix)是百时美施贵宝公司(BMY)出品的抗凝血药物,一直以来许多制药商都试图生产出售Plavix的仿制药,以从其巨大利润中分一杯羹。

FDA于本月15日批准了一系列药企对氯吡格雷(Plavix的通用名称)的供应申请。据统计,去年一年仅在美国,Plavix就为BMS及其合作伙伴赛诺菲(Sanofi)创收68亿美元,占其年利润的33%。

为了尽量保住收益,BMS及Sanofi称将推出促销计划——将Plavix的每月费用从100美元降至37美元。这与辉瑞(Pfizer)面对其降血脂药立普妥(Lipitor)的大量仿制药上市时采取的策略如出一辙,但却收效甚微。

BMS主管表示,置身于仿制药密布的市场,Plavix的销售前景不容乐观。

目前市场分析

据美国医药行业的最新数据显示,氯吡格雷 (Plavix,商品名波立维)现在是美国医药市场上销售额排名第一的畅销药物。此前美国辉瑞制药公司的立普妥药物稳居宝座,但是自从专利保护到期,FDA批准了数种仿制药上市销售,立普妥药物的市场销售额大幅下降,目前医药市场排名仅第十四名。氯吡格雷属于P2Y12 拮抗剂类抗血小板药物,目前在临床使用最为广泛。

血栓性血管疾病是一类发生率高同时病死率也很高的疾病,严重影响人类健康。抗栓药是治疗以及预防血栓性血管疾病的重要药物。抗栓药主要包括抗血小板药、抗凝药及溶栓药。

血小板粘附、凝集和分泌是血栓形成的关键步骤。血小板激活方式主要有三种,二磷酸腺苷(ADP)受体的兴奋、花生四烯酸代谢、PAF的释放,所造成的结果包括GPⅡb/Ⅲa的表达、PF3的形成和凝血过程的启动。因此封闭ADP受体、阻断花生四烯酸代谢、拮抗GPⅡb/Ⅲa是抗血小板治疗的重点。

二磷酸腺苷(ADP)是人体内最重要的血小板激动诱导剂之一,通过两种G蛋白耦联的受体P2Y1与P2Y12刺激血小板的活化与聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物本身或其代谢产物能够选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合,阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而抑制血小板聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物种类众多,氯吡格雷作为其主流药物家喻户晓。

P2Y12拮抗剂类抗血小板药物包括噻吩吡啶类和核苷酸/核苷类似物类。噻吩吡啶类包括法国赛诺菲公司开发的噻氯匹定和氯吡格雷,日本东京第一制药三共公司和美国礼来公司联合开发的普拉格雷。核苷酸/核苷类似物类,主要有坎格雷洛、替卡格雷和伊诺格雷。

表1 各P2Y12拮抗剂的研发上市情况

药品名称 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷  替卡格雷   坎格雷洛   伊诺格雷  
上市时间   1978年   1997年  2009年   2010年   临床研究   临床研究  


氯吡格雷 (商品名:波立维)是百时美施贵宝公司出品的抗凝血药物,仅2011年全球销售达九十亿美元。鉴于此类药物的巨大利润,中国内企业从2002年开始陆续开始相关产品的申报。根据米内网-中国制剂数据库显示, 噻氯匹定和氯吡格雷已经上市。

随着波立维专利今年5月到期,国内氯吡格雷的申报进入了白热化,仅今年1月至今,就有湖南迪诺等8家申报原料药及5家申报片剂的企业,相信不久的将来,氯吡格雷的市场将是一场惊心动魄的价格大战。而其他P2Y12拮抗剂的申报,则少见国内企业的身影,但

也出现了敢吃螃蟹的人。根据米内网-药品申报审评数据库显示,普拉格雷已有3家国内企业申报,而坎格雷洛仅有进口企业委托申报。

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